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人类先天胸腺T细胞耐受缺陷是产生中和I型干扰素的自身抗体（自身抗体）的根本原因，而这些自身抗体会致严重的病毒。佳学基因检测分析了99个系的131例X连锁显素失调症（素失禁症（IP)）女患者，她们为丧失（LOF）NEMO变异杂子。其中47例（36）患者具有中和IFN-α和/或IFN-ω的自身抗体，这比例是年龄匹配的女对照组的23倍。该比例从6岁起保持稳定。影像学检查显示，患有素失禁症（IP)的女患者的胸腺较小且结构异常。抗I型干扰素的自身抗体使患者易患危及生命的病毒。相比之下，缺乏抗I型干扰素自身抗体的素失禁症（IP)患者患病毒的风险并不。这些结果表明，素失禁症（IP) 加速胸腺退化，从而致至少三分之的女 素失禁症（IP) 患者产生中和 I 型 IFN 的自身抗体，使她们容易患上危及生命的病毒。

《人体基因序列变化与表征》发何介绍素失禁症与胸腺发育不良

1981年，Vallbracht等人次在接受重组I型干扰素（IFN）疗的患者中报道了中和I型干扰素的自身抗体（auto-Abs）。随后，这类抗体在其他接受I型干扰素疗的患者以及重症肌力、胸腺瘤和系统红斑狼疮患者中被发现。尽管早在1981年和1984年就在名播散带状疱疹患者中检测到这些自身抗体，但长期以来它们被认为对病毒的易感具有临床隐蔽。然而，这观点在2020年被翻：基因解码发现，约20的COVID-19肺死亡病例、25的中东呼吸综征（MERS）住院病例、约5的危及生命的流感肺病例、35的危及生命的黄热病减毒活疫苗（YFV）不良反应病例以及40的西尼罗河病毒（WNV）脑病例均与抗I型干扰素自身抗体相关。此外，这些抗体会增加多种患者感染HSV-1和VZV的风险。这些结果已在全球过30个COVID-19队列中通过多种法得到验证。

这些自身抗体的浆（稀释至1/10）可中和低浓度（100 pg/ml）或浓度（10 ng/ml）的12种IFN-α（由13个基因座编码）和/或单IFN-ω，少数情况下还包括IFN-β（Bastard等，2020, 2021a, 2021d, 2021e）。其产生可能由罕见先天疫缺陷（IEI）患者的遗传因素驱动，典型例子是1型自身疫多内分泌腺病综征（APS-1）患者——大多数（若非全部）患者携带此类抗体。APS-1是种常染体隐（AR）或显（AD）遗传病，由AIRE基因丧失（LOF）变异致。此外，这些抗体还见于部分AR型RAG1或RAG2缺乏症患者、三分之X连锁隐FOXP3缺乏症患者，以及几乎所有替代NF-κB通路先天缺陷患者。这些均影响胸腺细胞或髓质胸腺上皮细胞（mTEC），破坏胸腺生成和T细胞耐受。另有报道显示，例IKZF2患者和例前TCR-α缺陷患者也产生了抗I型干扰素自身抗体，这两种蛋白通常由胸腺细胞表达。环境因素（如病毒感染诱I型干扰素产生）可能参与抗体形成。

例因抗I型干扰素自身抗体致危及生命的COVID-19的患者是名素失调症（素失禁症（IP)）女。后续ELISA检测发现，部分未感染的法国素失禁症（IP)患者也存在此类抗体（Bastard等，2020）。这发现令人意外，因素失禁症（IP)此前未被认为与自身疫或病毒相关。素失禁症（IP)（OMIM: 308300）是种X连锁显外胚层发育不良症，由IKBKG/NEMO基因LOF种系变异引起。杂变异女患者表现为外胚层衍生组织异常，包括皮肤、眼睛、牙齿、头发、房、指甲和中枢经系统（CNS）。皮肤病变经历四阶段进展鞍山pvc管粘接胶水厂家，终萎缩/素减退。严重病例伴随管病变，致婴儿期眼科和经系统后遗症。所有素失禁症（IP)患者均有皮肤病变，约30并经系统或眼科表现。成年女素失禁症（IP)患者若眼科或经感觉管病变后遗症通常健康，部分患者因此未被确诊。

素失禁症（IP)在普通人群中的患病率约为十万分之。65的致病变异为新发，75以上病例由NEMO外显子4-10（Δ4-10）的11.7 kb缺失致。少数病例遗传机制未明，可能与NEMO基因座附近假基因干扰分析有关。女素失禁症（IP)患者的成纤维细胞和外周细胞通常呈现偏向X染体失活。皮肤和管病变机制可能与TNF依赖表达突变NEMO等位基因的细胞凋亡有关。素失禁症（IP)女通常健康且可生育，而半子男胎儿多因凋亡致死。少数存活素失禁症（IP)男孩多具47,XXY核型或体细胞嵌。佳学基因通过分析素失禁症（IP)队列，进步探讨抗I型IFN自身抗体的流行率、后果及机制，以阐明I型IFN缺陷与素失禁症（IP)女健康间的潜在关联。

基因检测为什么可以查找素失禁症与胸腺发育不良的基因原因

佳学基因检浊纳入了来自10个国的131例临床确诊女素失禁症（IP)患者，患者年龄范围为3周至84岁（平均20岁），其中55（47/85）为散发病例，45（38/85）为族病例。所有患者（131例，）均表现皮肤病变，34（35/103）伴发眼部并发症，30（32/105）出现经系统损害。

基因分析显示，82患者（108/131）和80系（79/99）携带IKBKG/NEMO基因（NM_001099857）的Δ4-10缺失。在11个系的14例患者中鉴定出10种其他变异，包括：

7种移码/义变异（c.628_651delinsCG、c.646del、p.Y241*、c.756_765del、c.850del、c.1110dup和c.1204dup）鞍山pvc管粘接胶水厂家，各见于1-2例患者；

1种框内缺失（p.K326del，3例患者）；

2种错义变异（p.A314P和p.H413Y）。除p.K326del在两个关系中重复出现外，其余变异均为系特异。

通过TNF依赖NF-κB报告基因检测证实，所有测试变异（包括p.K326del、p.A314P、p.H413Y及远端截短变异c.1204dup）均致丧失（图S1A）。值得注意的是，6种N端截短变异（c.628_651delinsCG等）被预测为pLOF，因其在半子男中致死并与女素失禁症（IP)相关。另有9个系的9例患者未发现明确致病变异。佳学基因解码建立的队列完整呈现了素失禁症（IP)的典型临床和遗传特征。

素失禁症（IP)患者胸腺发育异常与自身抗体产生的潜在机制

为探究素失禁症（IP)患者产生抗I型干扰素自身抗体的机制，PVC管道管件粘结胶佳学基因先验证了循环IFN-α水平升的假设——这现象此前在系统红斑狼疮患者中被报道。然而，采用灵敏度Simoa检测法分析浆IFN-α2水平时鞍山pvc管粘接胶水厂家，我们发现所有素失禁症（IP)患者（论是否携带自身抗体）的循环IFN-α2均低于检测限，与健康对照组致。

已知胸腺受损是部分先天疫缺陷（IEI）患者及胸腺瘤患者出现抗I型干扰素自身抗体的原因。因此，我们进步通过磁共振成像（MRI）评估素失禁症（IP)患者的胸腺形态。

在6名12岁以下的素失禁症（IP)患者中，胸腺体积较21名同龄对照组显著减小（平均缩小10倍）。此外，6天至10岁的素失禁症（IP)患者胸腺边缘均呈现平直形态，这特征通常见于青春期后个体，而所有对照组的胸腺边缘均保持典型的凸起结构。值得注意的是，这6例患者均接受了抗I型干扰素自身抗体检测，其中1例呈阳。由于胸腺评估均在10岁前完成，而自身抗体多在5-15岁间出现，这时间差可能影响相关分析。

为评估胸腺发育异常对T细胞生成的影响，我们检测了胸腺输出标志物。结果显示，素失禁症（IP)患者的T细胞受体切除环（TREC）水平、近期胸腺迁出的CD4+/CD8+ T细胞、幼稚CD4+/CD8+ T细胞及幼稚γδ T细胞数量均处于正常范围，仅调节T细胞（Treg）数量略有降低。综上，女素失禁症（IP)患者虽存在胸腺体积缩小及结构早衰现象，但残留的胸腺仍足以维持正常水平的T细胞生成。

佳学基因解码基因检测的

基因解码发现，至少40的女素失禁症（IP)患者携带中和I型干扰素的自身抗体。大型队列数据显示，这些抗体从6岁起就保持稳定存在，表明其在生命早期产生并持续终身。这发现提示，自身抗体的产生与素失禁症（IP)本身直接相关，而非年龄因素所致。

基因解码显示，素失禁症（IP)患者的胸腺发育不良可能与TNF介的细胞死亡有关，特别是胸腺上皮细胞的损伤。值得注意的是，缺乏TNF的个体往往表现出胸腺肥大但结构正常。尽管胸腺体积缩小并呈现早衰特征，素失禁症（IP)患者的T细胞生成仍保持正常水平。根据是否携带抗I型干扰素自身抗体，素失禁症（IP)患者可被分为比例相近的两组，这可能反映了X染体失活和胸腺发育过程中的镶嵌现象。这机制或可解释为何仅约40的女素失禁症（IP)患者会产生此类自身抗体，同时也与素失禁症（IP)患者临床表型的异质（如30-50患者出现眼科或经系统症状）相吻。即使在相同系中，这种异质也同样存在。

值得注意的是，素失禁症（IP)患者通常不易发生自身疫。然而，异常的胸腺结构可能致部分患者出现自身疫或自身症表现。这种基于胸腺缺陷的致病机制与其他疫缺陷中的发现致，但素失禁症（IP)和某些NF-κB通路缺陷患者具有特特征：其自身抗体主要针对I型干扰素，且T细胞发育基本正常。组织学基因解码显示，素失禁症（IP)小鼠模型的胸腺皮质变薄、结构异常，与髓质胸腺上皮细胞耗竭相关。

抗I型干扰素自身抗体与素失禁症（IP)患者发生严重病毒感染密切相关。在基因解码中，所有8例出现危及生命病毒感染的素失禁症（IP)患者均携带这类自身抗体。这些抗体与COVID-19重症肺、流感肺以及黄热病疫苗不良反应的关联已在多个基因解码中得到证实。然而，临床表现的渗透率并不：在接种黄热病疫苗的患者中仅20出现不良反应，44例抗体阳患者中仅1例发生严重流感肺。这可能与患者体内缺乏IFN-β中和抗体有关，或反映疫苗接种时尚未产生自身抗体。

临床建议面，素失禁症（IP)患者在接种减毒活疫苗（如黄热病疫苗）前应进行抗I型干扰素自身抗体筛查。对于已确诊携带抗体的患者，早期使用IFN-β疗、单克隆抗体或抗病毒药物可能有益。基因解码显示，接种SARS-CoV-2疫苗的抗体阳素失禁症（IP)患者均仅出现轻症或症状感染，因此荐素失禁症（IP)患者接种COVID-19疫苗和年度流感疫苗。鉴于这些自身抗体可能增加其他未知病毒感染的风险，对素失禁症（IP)患者进行系统筛查具有重要意义。

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